越来越多的抗菌药物耐药,持续威胁着感染性疾病的当前治疗。广谱β内酰胺酶(ESBL)的生成特别引人担忧,因为ESBL可水解多种抗菌药物(即青霉素、头孢菌素和单环β-内酰胺类)。另外,决定ESBL生成的遗传物质可以通过质粒传播,这些遗传物质可能还含有耐其他药物(例如氨基糖苷类和氟喹诺酮类)的遗传信息,从而进一步限制抗生素的选择。产ESBL菌感染与住院时间显著延长和病人死亡率显著升高相关。只有进行常规的实验室检查和正确地选择抗生素,才能对这些严重感染进行合适的治疗。
哌拉西林/三唑巴坦和头孢吡肟经常被用作经验性治疗,一些未确诊的产ESBL菌感染病人可能使用了这些药物。由于缺乏临床资料,因而尚不清楚哌拉西林/三唑巴坦或头孢吡肟是否能有效地治疗产ESBL菌感染。
β内酰胺类的疗效取决于给药间隔中血药浓度高于最小抑菌浓度(MIC)的时间比例(游离%T>MIC)。对于青霉素类(例如哌拉西林),要取得最好疗效,游离%T>MIC必须在给药间隔的30%~40%以上,而对于头孢菌素类(如头孢吡肟),则为50%~60%。有多种方法可以使游离%T>MIC达到最佳(即增加剂量,缩短给药间隔,持续给药)。本研究采用所有这三种给药方法,观察哪种方法可以使哌拉西林/三唑巴坦和头孢吡肟的药效学达到最佳。
传统的药效学评估方法使用的是微生物学参数及药代学参数的点估计法。这种使用单个数值的方法不能估算出达到药代学目标的概率。Monte Carlo模型综合考虑了特定菌群的MIC分布与病人间的药代学变异。在没有临床转归研究的情况下,药效学模型提供了另一种很有价值的发现高临床成功率的抗菌治疗方案的方法。本研究采用Monte Carlo模型比较了间断注射和连续滴注哌拉西林/三唑巴坦和头孢吡肟治疗产ESBL菌的药代学。
材料与方法
2000年1月至2002年6月,得克萨斯大学医院临床微生物实验室检出了39株非重复产ESBL菌株。实验室工作人员按照美国临床实验室标准委员会(NCCLS)的指南进行药敏试验,采用有和没有克拉维酸的头孢他啶ESBL E纸片证实ESBL酶的生成。药敏检测时的哌拉西林和头孢吡肟浓度范围分别是0.5~1024 μg/ml和0.03~64 μg/ml。
本研究评估了哌拉西林/三唑巴坦的间断注射和连续滴注(CI)方案[3.375 g每6 h 1次(q6h)、3.375 g q4h、4.5 g q8h、6.75 g CI和13.5 g CI]以及头孢吡肟的方案(1 g q8h、1 g q12h、2 g q12h、3 g CI和4 g CI)。从经过同行专家评议的正常健康志愿者的研究获得有关哌拉西林/三唑巴坦和头孢吡肟间断注射和CI方案的药代学参数。
进行药效学分析时,采用Monte Carlo模型集成分析药效学数据、MIC数据及其变异情况。模拟分析了1.0万例病人,确定每种抗菌治疗方案达到合适药效学目标的概率。计算了(间断注射方案时)游离%T>MIC为非结合抗生素的0~100%和(CI方案时)游离血清浓度为Css/MIC的1~10倍(Css为稳态浓度)的药效学目标。所有药代学计算都采用70 kg病人体重。
采用体外敏感性数据,计算了MIC范围、MIC50和MIC90。还计算了每种间断注射给药模型中%T>MIC为0~100%的病人比例,达标概率必须≥90%。哌拉西林/三唑巴坦和头孢吡肟抑菌效果必须分别达到游离%T>MIC为30%~40%和40%~50%。
结 果
在检出的39株临床非重复产ESBL菌株中,26株为肺炎克雷伯杆菌,12株为埃希大肠杆菌 和1株为阴沟肠杆菌。所有菌株,在有克拉维酸的情况下,头孢他啶MIC都下降至少8个倍数,因此其表型都被证实为ESBL。哌拉西林/三唑巴坦的MIC50、MIC90和%S分别为64/4 μg/ml、1024/4μg/ml和33%,头孢吡肟的MIC50、MIC90和%S分别为8μg/ml、16μg/ml和0%。按照NCCLS的标准,所有分离株都对头孢吡肟耐药。
当间断注射给药时,无论是哌拉西林/三唑巴坦,还是头孢吡肟,达标概率都没有≥90%。每种间断给药方案的达标概率见图1。既往报道表明,临床转归与哌拉西林/三唑巴坦的游离%T>MIC≥40%和头孢吡肟的游离%T>MIC≥50%相关。在本研究中,对于哌拉西林/三唑巴坦,游离%T>MIC≥40%的达标概率分别是:3.375 g q4h者43%,3.375 g q6h者27%和4.5 g q8h者17%。对于头孢吡肟,游离%T>MIC≥50%的达标概率分别是:1 g q8h者65%、2 g q12h者58%和1 g q12h者27%。
以CI方式给药时,两种药物达标的概率也未≥90%。对于哌拉西林/三唑巴坦,Css/MIC比值中位数是:13.5 g CI者0.6和6.75 g CI者0.2。对于头孢吡肟,Css/MIC比值中位数是:4 g CI者2.7和3 g CI者1.9。每种CI方案的达标概率见图2。Css/MIC比值≥2的达标概率在头孢吡肟4 g CI时最高(为77%),其次为头孢吡肟3 g CI(46%)、哌拉西林/三唑巴坦13.5 g CI(31%)和哌拉西林/三唑巴坦6.75 g CI(10%)。所有CI方案的Css/MIC≥2的达标概率都<90%。
结 论
埃希大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌是临床感染中最常分离出的革兰阴性菌。这些病原体对多类药物的耐药率持续升高,包括对第三代头孢菌素的耐药率(部分反映了ESBL的阳性率)。确定和评估临床有用的抗微生物药物和治疗方案对正确恰当治疗这些感染非常重要。
本研究显示,无论是哌拉西林/三唑巴坦,还是头孢吡肟,都不能充分达到抗产ESBL菌的药效学目标,因此不能常规用于治疗产ESBL菌感染。作者:转载 资料来自:来自互联网 |
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